Des virus devenus des super-héros contre le cancer?

Guy Lemay

Guy Lemay est détenteur d’une maîtrise en microbiologie et immunologie de l’Université de Montréal et d’un doctorat en biochimie de l’Université McGill. Professeur au département de microbiologie, infectiologie et immunologie de l’Université de Montréal depuis 1989, il partage son temps entre l’enseignement et la recherche en virologie. Ses travaux portent entre autres sur une meilleure compréhension de la reproduction du réovirus au sein des cellules cancéreuses.

Cet article a été conçu et écrit par Véronique Sandekian, étudiante au doctorat en virologie et immunologie au sein de l’équipe du Dr Guy Lemay depuis 2009. Elle détient un baccalauréat en microbiologie et immunologie avec honors de l’Université de Montréal.

 

 

Les dernières statistiques canadiennes sur le cancer indiquent que 2 Canadiens sur 5 seront atteints de cette maladie au cours de leur vie et que 1 sur 4 en mourra; il s’agit d’ailleurs de la principale cause de décès au pays. Plusieurs stratégies sont utilisées pour combattre ce fléau, mais leur efficacité n’est malheureusement pas toujours optimale. De nouveaux traitements prometteurs et innovateurs utilisant des virus, surnommés « oncolytiques », font actuellement l’objet de nombreuses études. Ces virus seraient-ils les superhéros tant attendus pour vaincre le cancer?

Les super-héros sont omniprésents dans le monde du divertissement ces dernières années. Que ce soit dans les films à gros budgets d’Hollywood, dans les bandes dessinées, dans les jeux vidéo, ils sont partout! On va même jusqu’à combiner certains personnages de différentes séries afin d’accroître l’engouement du spectateur et bien sûr, les recettes au box-office! Certains personnages plutôt considérés comme vilains dans une série peuvent se retrouver du côté des gentils dans l’autre. Ça pourrait vous paraître étrange, mais les « vilains virus » peuvent eux aussi, dans certaines circonstances, devenir des super-héros. En effet, certains virus dits « oncolytiques » sont actuellement à l’essai pour traiter divers types de cancers et affichent des résultats très prometteurs.

L’idée peut, a priori, sembler saugrenue. Habituellement, quand on parle de virus ce n’est pas très positif. On les rangerait sans hésiter du côté des vilains et non des super-héros! Dans les manchettes, on les associe à des maladies graves, des maladies qui peuvent difficilement être contrôlées; on pense immédiatement à la grippe (virus de l’influenza) ou au SIDA (virus de l’immunodéficience humaine, VIH). Pourquoi alors envisager les virus comme des super-héros pour traiter d’autres maladies? Les virologistes vous diront premièrement que ce ne sont pas tous les virus qui causent des maladies. Souvent, il n’y a pas de symptômes graves et l’infection passe inaperçue. De plus, avec les progrès de la recherche en génie génétique, les scientifiques peuvent désormais modifier certains virus afin d’assurer leur application sécuritaire.

Tout d’abord, qu’est-ce qu’un virus? Les virus sont généralement bâtis de manière très simple : quelques protéines ainsi que leur génome (l’ensemble de leurs gènes). C’est la raison pour laquelle ils ont besoin d’infecter une cellule de notre organisme et de l’utiliser à leur avantage afin d’assurer leur propre reproduction. Ils détruisent ensuite la cellule infectée en relâchant les virus nouvellement formés qui iront à leur tour infecter d’autres cellules et ainsi de suite. On qualifie donc les virus de parasites cellulaires. Malgré le fait qu’ils soient à la frontière entre le vivant et l’inerte, les virus ont toutefois au moins un point en commun avec tous les êtres vivants : ils veulent à tout prix assurer la survie de leur espèce (évidemment sans en avoir conscience); bref, ils doivent se reproduire.

Une cellule cancéreuse n’est guère différente sur ce dernier point. C’est au départ une cellule normale de notre organisme, mais qui a acquis des mutations et perdu ainsi le contrôle de sa multiplication. En d’autres termes, ces cellules peuvent être vues comme obsédées (au sens figuré, bien sûr) par leur prolifération anarchique, si bien qu’elles laissent de côté leur système de défense contre de simples infections. Sachant cela, il est logique de penser qu’une tumeur puisse être plus susceptible d’être attaquée par les virus. L’administration d’un virus au sein de la tumeur cancéreuse serait en quelque sorte un traitement se renouvelant par lui-même, les virus se reproduisant au sein de la tumeur tout en la détruisant progressivement! Étonnamment, l’idée n’est pas nouvelle et les premiers cas rapportés de rémission temporaire de cancers à la suite d’une infection virale remontent à 1904. Une patiente atteinte d’une grippe a vu sa leucémie régresser pendant l’infection. Un autre exemple est le cas, décrit en 1910, d’une patiente vaccinée contre le virus de la rage, qui a vu son cancer utérin régresser. L’idée d’utiliser directement des virus pour le traitement du cancer n’a toutefois pas eu de suite concrète, étant donné les problèmes de sécurité entourant à l’époque l’administration de virus chez l’humain.

Aujourd’hui, tout porte à croire que les virus oncolytiques pourraient se rajouter prochainement à l’arsenal thérapeutique anticancéreux. De petits groupes de patients volontaires ont déjà reçu différents virus inoffensifs, atténués, ou modifiés génétiquement. En 2006, les autorités chinoises ont d’ailleurs approuvé un premier virus oncolytique pour le traitement de cancers de la tête et du cou. Il s’agit d’une version modifiée de l’adénovirus, virus causant normalement des infections oculaires, respiratoires et gastro-intestinales. La situation est évidemment différente en Occident où les organismes de contrôle sont beaucoup plus stricts avant d’autoriser de nouveaux médicaments; tous les espoirs pour l’avenir sont toutefois permis avec l’accumulation de données positives lors de multiples essais cliniques.

Une panoplie de héros pour une panoplie de cancers.

La liste de virus oncolytiques à l’étude s’allonge constamment. Dans plusieurs cas, les essais cliniques de phase 1, visant à établir l’innocuité de l’administration de ces virus, sont complétés. Les conclusions sont claires, il y a peu ou pas d’effets secondaires observables : parfois, une fièvre, une diarrhée, mais rien de sévère. Dans cette panoplie de virus, nous allons maintenant en examiner quelques-uns parmi ceux qui soulèvent le plus d’espoir.

Le virus de la vaccine a longtemps été utilisé comme vaccin contre la variole, maladie aujourd’hui disparue. Ainsi, tous les Québécois nés avant 1971 portent une cicatrice caractéristique, résultat de la technique de scarification utilisée pour l’inoculation. Afin de transformer ce virus en agent oncolytique, il est possible de lui enlever un gène normalement nécessaire à la synthèse de son génome. Le virus se trouve ainsi confiné aux cellules qui possèdent une quantité anormalement élevée d’éléments nécessaires à la synthèse du génome cellulaire : donc les cellules cancéreuses en prolifération rapide. Ce virus est actuellement à l’étude pour de petits groupes de patients atteints du cancer du foie et du cancer colorectal, notamment. Pour l’adénovirus, les chercheurs sont parvenus à éliminer un gène du virus afin de permettre sa reproduction uniquement chez les cellules ayant un défaut dans une protéine appelée p53, défectueuse chez les cellules de nombreux types de tumeurs. L’adénovirus demeure donc l’un des virus oncolytiques les plus largement étudiés en clinique et comme il a été mentionné, le seul à avoir été approuvé comme traitement jusqu’à maintenant.

L’un des rares virus oncolytiques ayant naturellement des pouvoirs anticancéreux, contrairement aux deux exemples précédents qui ont trouvé leur origine dans des laboratoires, est le réovirus. Ce virus, nommé ainsi pour « Respiratory Enteric Orphan virus » est, comme son nom l’indique, responsable d’infections respiratoires et entériques. Aucune maladie n’y est vraisemblablement associée d’où l’appellation « orphelin », en quelque sorte le Batman des virus oncolytiques. Ce virus est actuellement l’objet d’essais cliniques contre plusieurs types de cancers (poumon, sein, ovaire, prostate, colon, pancréas, etc.). Il s’avère particulièrement intéressant puisqu’il est naturellement sensible à l’interféron, une molécule importante du système immunitaire produite par les cellules normales, mais dont la production est fortement réduite ou absente chez beaucoup de cellules cancéreuses. La réplication du réovirus est donc bloquée dans les cellules normales, mais il peut prendre le contrôle des cellules cancéreuses et les détruire. Le fait que les cellules cancéreuses induisent un microenvironnement acide et riche en enzymes facilite aussi sans doute l’infection puisque l’une des étapes limitantes de l’infection nécessite justement ces enzymes et un pH acide. Récemment, un groupe de chercheurs a mis au point une technique pour modifier génétiquement le réovirus. Cette avancée est une percée importante dans le domaine, puisqu’elle devrait permettre de mieux étudier ce virus en vue d’optimiser son potentiel oncolytique.

Les scientifiques sont donc de plus en plus convaincus de la possibilité d’une utilisation sécuritaire des virus pour combattre le cancer. Cependant, le problème qui est de plus en plus soulevé est plutôt l’efficacité réelle du traitement. En effet, plusieurs obstacles se trouvent sur le chemin de nos super-héros. Sont-ils assez forts pour gagner contre le cancer? 

Acquisitions de nouveaux pouvoirs 

Néanmoins, ce n’est pas peine perdue : les virus peuvent acquérir d’autres pouvoirs! Avec les avancées en virologie, en immunologie, en génie génétique et en cancérologie, il est possible d’ajouter ou d’enlever certaines composantes des virus afin de leur permettre d’atteindre plus rapidement ou directement les tumeurs ou d’accroître leur force destructrice. Plusieurs nouvelles stratégies font leur apparition dans le domaine. C’est la raison pour laquelle un congrès scientifique international à ce sujet est organisé tous les deux ans, le dernier ayant eu lieu à Québec durant l’été 2013. Lors de ce rassemblement, les chercheurs de partout dans le monde peuvent rassembler leurs idées, partager leurs derniers résultats et discuter des progrès et des obstacles que ces études soulèvent.

Par exemple, il est connu depuis un certain temps que les cellules tumorales arrivent à créer un microenvironnement caractéristique autour d’elles. Ce faisant, le cancer se développe en cachette sans que les cellules de défense immunitaire qui parcourent notre corps en soient informées. Sachant cela, certains ont eu la brillante idée de greffer des molécules qui stimulent le système immunitaire aux virus oncolytiques. Ainsi, en plus de cibler et tuer les cellules cancéreuses, nos super-héros sonnent l’alarme au système de défense de notre organisme afin qu’il contribue lui aussi à l’élimination de la tumeur. C’est le cas de certaines versions modifiées du virus de la vaccine, de l’adénovirus et du virus de l’herpès, entre autres. Cependant, le système immunitaire peut aussi neutraliser certains virus qui peuvent ainsi ne même pas avoir la chance de se rendre au terrain de combat. C’est pourquoi certaines études ont associé le réovirus à des cellules du système immunitaire de type « porteuses ». Ce faisant, les virus sont transportés incognito jusqu’à la tumeur, sans que le système immunitaire responsable de la destruction des virus en soit informé. Ce serait un peu la « batmobile » du réovirus! Des stratégies visant à pourvoir d’autres virus oncolytiques de divers boucliers contre le système immunitaire sont aussi envisagées.

On peut également armer les virus oncolytiques avec des molécules toxiques spécifiques envers les cellules cancéreuses ou avec des composantes qui augmentent l’effet d’autres thérapies (chimiothérapie et radiothérapie) ou encore rajouter des éléments clés présents chez d’autres virus oncolytiques. Par analogie, on pourrait parler de partage de pouvoirs entre nos super-héros.

Avantages de l’utilisation de virus et perspectives d’avenir

Les virus oncolytiques, formant une classe unique de « médicaments » grâce à leur capacité de se reproduire tout comme les cellules cancéreuses qu’ils attaquent, pourraient présenter de nombreux avantages dans le traitement des cancers les plus récalcitrants. Pensons aux patients qui sont atteints d’un type de cancer résistant à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. L’administration de virus oncolytiques pourrait contribuer à affaiblir la tumeur et ainsi la rendre plus sensible aux thérapies conventionnelles. C’est d’ailleurs ce qui a été remarqué dans plusieurs essais cliniques. Comme dans les films d’Hollywood, on peut combiner les super-héros en une escouade d’élite, pour ainsi atteindre un effet plus spectaculaire! Il est aussi reconnu que les premières cellules qui sont à l’origine d’une tumeur, nommées « cellules souches cancéreuses », sont souvent résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Par contre, elles semblent être sensibles aux virus oncolytiques.

Il semble de plus en plus évident qu’il n’y aura pas un seul super-héros capable de détruire tous les types de cancer. Plusieurs de ces virus ont une activité plus ou moins limitée à un type de cancer en particulier. Considérant toutes les possibilités de combinaisons de virus et de thérapies plus conventionnelles, il est évident que beaucoup de recherche reste à venir. Malgré tout, de plus larges essais cliniques dits de phase 3 sont en cours; ces études visent à établir la réelle efficacité des traitements utilisant des virus seuls ou en combinaison avec des thérapies plus conventionnelles. Les experts sont généralement d’accord pour prédire que dans quelques années, le premier virus oncolytique devrait être approuvé aux États-Unis et au Canada.

Les super-héros arrivent à la rescousse!

 

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