Introduction aux tests génétiques

Isabelle Thiffault

Isabelle Thiffault termine un fellow du collège canadien de généticiens médicaux (CCMG) en génétique moléculaire au CHU Sainte-Justine, et sera prochainement co-directrice du laboratoire de diagnostic moléculaire et du Centre de génomique pédiatrique de l'hôpital Children's Mercy, Kansas City, États-Unis. Elle mène des travaux sur le développement de nouveaux tests moléculaires pour les maladies génétiques et la caractérisation de nouveaux gènes mutés responsables de maladies mitochondriales. Elle a complété son baccalauréat en biologie médicale de l'Université du Québec à Trois-Rivières (2001), sa maîtrise en génétique humaine de l'Université McGill (2004), son doctorat (PhD) en biologie moléculaire de l’Université de Montréal (2009) et un stage postdoctoral de l'Université McGill (2012). Elle est auteure de plusieurs publications scientifiques, articles, chapitres de livres et conférences.

QU’EST-CE QUE L’HÉRÉDITÉ?

L’hérédité est la transmission des caractères physiques, physiologiques et de certains traits psychologiques, d’une génération à l’autre. Lors de la reproduction, les parents transmettent à leur futur enfant leur bagage génétique, soit deux jeux de 23 chromosomes : 22 autosomes et un chromosome sexuel X ou Y. Les femmes héritent d’un X de chaque parent, alors que les hommes obtiennent un X de leur mère et un Y de leur père, pour un total de 46 chromosomes par cellule. Toutes les cellules du corps ont le même ADN.

L’ADN de chaque chromosome est constitué de nombreux gènes. Chaque individu possède deux copies de chaque gène, une copie venant de la mère et l’autre du père. Si ces deux copies sont identiques, l’individu est dit homozygote pour le gène considéré. Dans le cas contraire, s’il possède deux versions différentes (deux allèles différents), il est dit hétérozygote pour ce gène.

Des milliers de caractéristiques définissent chaque humain (la couleur des yeux, la taille, la longueur des pieds, le sexe, etc.). Nous avons pu hériter des oreilles de notre père, de la chevelure de notre mère ainsi que d’une foule d’instructions qui assurent le bon fonctionnement de notre organisme. Bref, c’est un bagage qui nous définit, qui nous suivra toute notre vie et que nous transmettrons à notre tour lorsque nous aurons des enfants.

QU’EST CE QU’UN GÈNE?

L’ADN est une vaste base de données comprenant l’ensemble des instructions pour la fabrication des protéines dont une cellule a besoin pour sa fonction. Chaque gène contient l’information codante pour une protéine donnée, par exemple une enzyme avec laquelle nous digérons les aliments, ou qui détoxifie nos cellules des poisons, ou encore qui répond aux infections virales ou bactériennes de façon efficace. Par exemple, la couleur des yeux d’un individu dépend d’un ensemble de gènes qui contrôlent la production de protéines dans l’iris et qui lui donnent sa couleur. Il existe plusieurs variantes de ces gènes, désignées scientifiquement sous l’appellation allèles, chacune donnant lieu à une couleur particulière des yeux. Pour simplifier, disons des allèles « yeux bruns », des allèles « yeux bleus », etc.

Beaucoup de maladies ont leurs racines dans nos gènes; à partir de gènes mutés, donc modifiés, hérités de notre mère et/ou notre père. Les maladies les plus communes, par exemple les maladies cardiaques, l’hypertension et plusieurs types de cancers résultent de l’interaction complexe entre de multiples gènes et entre les gènes et les facteurs environnementaux.

QU’EST-CE QU’UNE MUTATION ET COMMENT LA DETECTER?

Les tests génétiques consistent à examiner l’ADN d’une personne à partir d’un échantillon de sang, de salive, ou occasionnellement, d’autres liquides ou tissus organiques. La modification de l’ADN peut être relativement importante : une pièce manquante ou supplémentaire d’un chromosome, même un chromosome entier, qui est visible sous un microscope (analyse de caryotype). Si nous comparons le chromosome à un livre et les gènes à des phrases, de telles modifications correspondraient à la perte ou l’ajout de plusieurs pages, voire d’un livre complet. Les altérations peuvent aussi être extrêmement petites, aussi peu qu’une seule base supplémentaire, manquante ou altérée. Ceci correspondrait à une erreur au niveau d’une seule lettre dans l’ensemble du livre. Les gènes peuvent être surexprimés (plus de 2 copies), inactivés, ou totalement perdus. Dans notre exemple, il s’agirait de phrases dupliquées, raturées ou effacées respectivement.  Dans ces cas, une analyse de la séquence d’ADN est faite pour un gène en particulier, ou pour plusieurs gènes s’il existe différents gènes causant la même maladie. Les tests génétiques ne permettent pas de tout vérifier. Il y a plus de 22 000 gènes humains, parfois plus d’un gène par maladie et plus d’une centaine de mutations connues par gène!

LES TEST GÉNÉTIQUES, POURQUOI?

À ce jour, nous estimons qu’il existe plus de 7000 maladies héréditaires (mendéliennes), comme l’anémie falciforme ou la fibrose kystique. De ces dernières, environ 1200 sont transmises sous une forme récessive, c’est-à-dire que les deux parents doivent être porteurs d’une mutation dans un gène « susceptible » de causer une maladie et que l’enfant malade a hérité des deux copies du gène « malade ». Les maladies mendéliennes récessives sont responsables de plus de 20 % des décès infantiles et environ 20 % des hospitalisations pédiatriques. Les tests moléculaires diagnostiques sont disponibles pour seulement une fraction de ces maladies, soit environ 300.

Au Québec, quelques laboratoires hospitaliers offrent des tests pour une clientèle à risque ou dans l’optique d’un diagnostic moléculaire. Certains de nos tests sont effectués à l’extérieur du Québec, dans des laboratoires accrédités. La disponibilité de ces tests dans les populations ciblées a permis de réduire de façon considérable le nombre de porteurs et encore davantage le nombre d’enfants atteints de ces maladies. Par exemple, la disponibilité du programme de dépistage préconceptuel des 5 maladies infantiles les plus communes dans la population juive Ashkénaze a permis de réduire l’incidence de ces dernières. Depuis quelques années, un programme de dépistage est aussi offert au Québec pour les gens ayant une généalogie associée à la région de Saguenay Lac-Saint-Jean, pour 5 des maladies les plus fréquentes. En outre, on sait maintenant que les altérations dans nos gènes jouent aussi un rôle dans des conditions courantes comme les maladies cardiaques, le diabète et plusieurs types de cancer. L’identification des gènes liés à la maladie a conduit à une augmentation du nombre de tests génétiques disponibles qui détectent la maladie ou le risque d’un individu de la développer. Chaque semaine, de nouveaux gènes sont liés à des maladies ou des marqueurs d’incidence. De nouveaux tests sont développés pour détecter les prédispositions à la maladie d’Alzheimer, au cancer du côlon, au cancer du sein et à d’autres conditions.

Comprendre les tests génétiques est essentiel. Comme le nombre de tests génétiques disponibles augmente, l’utilisation ainsi que l’interprétation de ces tests et de l’information qu’ils génèrent demandent une compréhension de base de la façon dont les principes génétiques s’appliquent à différents problèmes de santé. Les tests génétiques proposés doivent être fiables, mais les patients et les professionnels de la santé doivent en comprendre les limites. La divulgation des résultats des tests peut parfois infliger des dommages psychologiques à un patient si des interventions sûres et efficaces ne sont pas disponibles, tel qu’une  consultation génétique avant et après le test.

SITUATIONS CLINIQUES

Il existe des tests génétiques moléculaires pour les maladies adultes et infantiles. Dans les deux cas, les tests sont effectués afin de confirmer un diagnostic et d’offrir un avis d’ordre génétique aux patients. Dans le cas des maladies infantiles, les tests prénataux permettent aussi d’offrir des options de conception. 

1. Les tests génétiques de dépistage néonatal

Chaque année au Canada, des milliers d’échantillons sanguins sont prélevés sur le talon du nouveau-né durant ses premiers jours de vie et sont déposés sur un papier buvard afin de détecter les gènes anormaux ou manquants de plusieurs maladies sévères. D’autres tests sont effectués à partir de l’urine. Certains tests recherchent des mutations ou erreurs dans le gène lui-même, tandis que d’autres tests détectent les erreurs innées du métabolisme (par exemple, la phénylcétonurie) en vérifiant l’absence d’une protéine dont la cellule a besoin pour fonctionner normalement. Le nombre de maladies dépistées varie d’une province à l’autre au Canada. Au Québec,  le dépistage sanguin a débuté au CHUQ à Québec en 1969 et le dépistage urinaire au CHUS à Sherbrooke en 1971. Dans le sang, trois maladies sont analysées; 1) phénylcétonurie, 2) tyrosinémie, 3) hypothyroïdie congénitale. L’urine dans la couche du bébé est prélevée à l’aide d’un papier buvard au 21e  jour de vie et environ 18 maladies sont dépistées chez les nouveau-nés du Québec depuis l’instauration de ce programme, telles que la citrullinémie, l’acidurie argininosuccinique, l’acidurie méthylmalonique (types MUT et CblA), l’acidurie propionique et le syndrome du triple H.

2. Dépistage des porteurs avant la grossesse pour les maladies héréditaires récessives rares de l’enfance ou d’anomalies des chromosomes

Le dépistage des porteurs avant la grossesse est actuellement offert aux couples désireux de fonder une famille, afin de fournir une évaluation génétique individualisée sur le risque de concevoir un enfant affecté par une maladie récessive rare, telle que la fibrose kystique, l’anémie falciforme, la maladie de Tay-Sachs (une maladie mortelle du métabolisme lipidique), le retard mental ou la schizophrénie. Le ou les tests sont effectués sur les parents ayant une histoire familiale ou qui sont originaires de populations ciblées, c’est-à-dire ayant un risque accru pour certaines maladies infantiles.

3. Test pré-implantatoire, procédures de fécondation in vitro (FIV)

Il est possible d’effectuer le test génétique sur l’embryon avant l’implantation. L’analyse génétique est utile pour réduire le risque d’avoir un enfant atteint d’une maladie génétique des couples subissant des traitements de fécondation assistée. Le coût de dépistage des porteurs est marginal considérant les impacts des amniocentèses et des interruptions préventives de grossesses. Dans certains cas, il est toutefois nécessaire d’avoir recours à un donneur de sperme ou d’ovules. Il convient aussi de noter que parfois la connaissance des mutations dans certaines maladies est incomplète et le test est fait afin de réduire, mais pas éliminer, le risque d’avoir un enfant atteint de maladies génétiques.

4. Les individus et les populations à risque élevé de maladies récessives

Les exemples incluent les populations ayant subi des goulets d’étranglement génétiques (effets fondateurs) et/ou une augmentation des taux de consanguinité. Lors d’un effet fondateur, la population a été initialement constituée d’un nombre limité d’individus. La population présente donc une faible diversité génétique. En conséquence, des gènes anormaux venant des individus initiaux se retrouvent dans une grande proportion de la population comparativement à d’autres populations plus diversifiées génétiquement. La consanguinité mène à une problématique similaire. Par exemple, les populations juives ashkénazes, les Arabes, les Amish, les Québécois de « souche » et les personnes ayant des antécédents familiaux de maladies rares sont des populations à risque élevé pour certaines maladies récessives, propres à chacune de ces populations. Les tests pour identifier les porteurs avant la grossesse chez les populations ciblées pour les mutations connues de maladies récessives, ou les tests de dépistage sur le fœtus avec l’éducation et la consultation génétique peuvent considérablement réduire l’incidence de la ou les maladies de génération en génération. 

5. Test de porteur dans la population générale

Compte tenu d’un récent rapport stipulant que chacun d’entre nous est porteur d’en moyenne 2,8 maladies infantiles récessives sévères connues, il est utile théoriquement de promouvoir le dépistage des porteurs sur une base volontaire dans la population générale. Son implantation entraînerait toutefois un coût considérable, en plus du besoin essentiel de fournir un conseil pré et post test génétique. Ce dernier devrait clairement exposer la délimitation des avantages et des inconvénients des résultats des tests de porteur. Ces conseils devraient également assurer la protection de la confidentialité, de la vie privée, ainsi qu’éviter la stigmatisation et la discrimination. L’âge idéal pour le dépistage serait l’âge adulte, avant la procréation. Des tests génétiques populationnels ont eu du succès au Saguenay Lac-Saint-Jean, avec une forte participation, sans stigmatisation ni discrimination apparente et avec des réductions substantielles dans la fréquence de certaines des maladies. Ce succès illustre qu’il ne semble pas y avoir de principes sociaux, éthiques ou juridiques spécifiques qui rendraient les tests génétiques avant la conception inacceptables dans le cadre d’un programme de dépistage de la population générale. Il faut toutefois étendre les connaissances sur les maladies génétiques plus fréquentes dans les autres régions du Québec et promouvoir l’éducation de la population générale sur la génétique de l’hérédité.

Une grande partie de l’excitation actuelle dans le dépistage génétique se concentre sur les tests génétiques prédictifs: des tests pour identifier les personnes qui sont à risque de développer une maladie, avant l’apparition des symptômes. Ces tests, en plus d’offrir un outil pour gérer la transmission de maladies génétiques de génération en génération, permettent de guider l’adoption de thérapies préventives. Un tel dépistage hâtif permet effectivement de traiter un patient afin de retarder l’apparition des symptômes, voire d’empêcher le développement de la maladie. Des tests sont déjà disponibles dans certains programmes de recherche pour plus de deux douzaines de ces maladies, et plus il y a de gènes de maladies découverts, plus de tests génétiques seront attendus !

Référence & Lectures additionnelles :

https://sites.google.com/site/consgenetique/profession-de-conseiller-ere-en-genetique/association-quebecoise

http://www.santesaglac.gouv.qc.ca/genetique/

http://www.coramh.org/