Capsule: La polykystose rénale – Une revue

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Cet article a été écrit en collaboration avec Christina Gagnon, bachelière en Biochimie et Médecine moléculaire de l’Université de Montréal et actuellement étudiante à la maîtrise en biochimie à cette même université. 

 

 

 

La polykystose rénale est une maladie génétique parmi les plus fréquentes. Nous estimons qu’un individu par 400 à 1000 naissances en sera affecté. Le développement de la maladie se caractérise notamment par l’apparition de kystes rénaux, mais aussi divers signes et symptômes extrarénaux. Il existe deux principales formes de la maladie : la polykystose rénale autosomique dominante, ou autosomique récessive (anciennement dite « juvénile »). La sévérité et la progression de la maladie sont très hétérogènes entre les familles atteintes, de même qu’entre les membres d’une même famille. La condition progresse typiquement vers une insuffisance rénale terminale, ce qui signifie que le patient conserve très peu ou aucune fonction rénale.

Avant tout : qu’est-ce qu’une maladie génétique?

Toute l’information génétique d’un individu est contenue dans une seule molécule : l’acide désoxyribonucléique, ou ADN. L’ADN est une très longue molécule composée d’une série d’unités nommées nucléotides. On peut comparer l’ADN à un manuel d’instruction qui dicte aux cellules de l’organisme comment fonctionner. Selon cet exemple, les nucléotides forment des mots, les gènes. Les gènes forment ensuite des phrases complètes. L’information contenue dans l’ADN est décodée par les cellules afin de produire des protéines, qui elles assurent le bon fonctionnement des cellules et des organes. Une erreur dans la séquence de nucléotides peut changer le message contenu par l’ADN, c’est ce qu’on appelle une mutation. Une mutation néfaste au sein d’un gène affecte donc le comportement des cellules et peut compromettre le bon fonctionnement de l’organisme et de ses organes. C’est ce qu’on appelle une maladie génétique.

Polykystose rénale

La maladie est causée par diverses mutations dans des gènes ayant une fonction importante au niveau rénal. Sans le bon fonctionnement de ces gènes, les reins forment des kystes caractéristiques de la maladie. Deux formes majeures de la condition ont été identifiées, différant par le gène affecté par une mutation.

La forme récessive de la maladie implique une mutation dans le gène PKHD1. La protéine qui résulte de ce gène se nomme fibrocystine. Cette forme de la maladie est la moins commune des deux avec une incidence près de vingt fois inférieure à la forme dominante. Afin de développer les signes cliniques de la maladie, l’individu doit hériter deux copies mutées du gène PKHD1 (une provenant de chaque parent). La forme récessive est souvent appelée juvénile, car les bambins sont symptomatiques très tôt au cours de leur vie. Cette forme de la maladie est souvent sévère et la mortalité est élevée chez les enfants affectés. En effet, environ 30% des nouveaux nés décèdent suite à un sous-développement du tissu rénal[1]. D’un point de vue anatomique, les reins retiennent une forme presque normale, mais sont cependant beaucoup plus larges avec un réseau de tubes collecteurs dilatés. Le diagnostic s’effectue habituellement durant les premières semaines après la naissance. Il y a aussi souvent des complications au niveau du foie et de la vésicule biliaire.

La forme dominante est la plus répandue parmi toutes les maladies héréditaires impliquant des kystes rénaux. Des mutations dans deux gènes différents (PKD1, PKD2) peuvent causer cette forme de la maladie. Il ne suffit qu’une seule copie d’un de ces gènes soit mutée afin de présenter les signes de la maladie. Les protéines issues de ces deux gènes se nomment polykystine-1 et 2. Une mutation au niveau de PKD1 (Polykystine-1)  compte pour 85% des cas. L’autre partie des cas est attribuable à une mutation dans le gène PKD2 (polykystine-2). Néanmoins, dans tous les cas la présentation de la maladie est similaire, quoique généralement moins sévère et d’apparition plus tardive lors d’une mutation de PKD2

La maladie est marquée par l’apparition progressive de kystes aux deux reins, ainsi qu’un élargissement de ceux-ci. Les patients sont rarement symptomatiques avant l’âge adulte. Au fil des ans, les kystes accumulent du liquide, enflent, se détachent des néphrons (unité structurale et fonctionnelle du rein permettant la production d’urine), puis compressent les structures rénales environnantes. Ultimement, les changements structuraux imposés aux reins ainsi que l’inflammation chronique compromettent les fonctions de l’organe. La majorité des personnes atteintes commencent à avoir les symptômes associés à la maladie après 40 ans. L’hypertension artérielle est très fréquente. Certains patients développent des anévrismes (des élargissements focaux d’artères) qui peuvent parfois rupturer, causant par exemple une hémorragie cérébrale. Il peut se développer des kystes au niveau du foie ou du pancréas, ou des diverticules au niveau de l’intestin. Plusieurs patients évoluent vers une insuffisance rénale terminale et nécessitent des soins de dialyse ou une transplantation rénale[2]. Le diagnostic de la maladie est effectué à l’aide de méthodes d’imagerie afin de visualiser les kystes, telles l’échographie, la tomodensitométrie (CT) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Des tests génétiques servent à confirmer le diagnostic et à identifier les mutations spécifiques au patient.

Traitements et mesures préventives

À l’heure actuelle, cette maladie est incurable. Il existe néanmoins plusieurs traitements qui visent principalement à réduire l’intensité des symptômes, à limiter le risque de complications, ou encore à retarder la venue de l’insuffisance rénale. Ceci est possible, notamment, par un contrôle de la pression artérielle, des modifications du régime alimentaire et par un contrôle strict des niveaux lipidiques sanguins. Ainsi, des antihypertenseurs de même que des médicaments hypolipidémiants de la famille des statines sont souvent prescrits. La douleur éprouvée par certains patients est également prise en charge à l’aide d’une médication appropriée ou par des procédures chirurgicales, telles que l’aspiration du fluide présent dans les kystes ou la sclérothérapie[3,4]. Les mesures chirurgicales sont cependant employées en dernier recours. Lorsque la maladie conduit à une déficience rénale, la dialyse est utilisée afin de remplacer les fonctions perdues des reins par processus de diffusion et d’ultrafiltration visant à retirer les déchets contenus dans le sang et les fluides corporels. Également, lorsque la maladie est au stade avancé, certains patients peuvent bénéficier d’une greffe de rein lorsqu’un donneur compatible est trouvé. Ces patients doivent répondre à une série de critères concernant leur état général de santé, leur âge et leurs préférences. D’ailleurs, si le donneur est un membre de la famille, on devra s’assurer qu’il n’est pas porteur de la maladie.

Directions actuelles de la recherche

Des études récentes soulignent le potentiel thérapeutique de plusieurs médicaments. Entre autres, le tolvaptan (antagoniste du récepteur de la vasopressine) [5] et des inhibiteurs de mTOR comme l’everolimus [6,7] semblent prometteurs. Le tolvaptan est actuellement en phase avancée d’études cliniques et est accepté dans plusieurs pays, incluant le Canada et l’Europe, depuis 2015. Cependant, des effets secondaires assez importants semblent retarder l’approbation du médicament pour le traitement de la polykystose rénale par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis[8]. Plusieurs autres méthodes de traitement sont à l’essai en laboratoire, mais n’ont pas encore atteint le stade des études cliniques.

Conclusion

En somme, la polykystose rénale est une maladie hétérogène, avec des implications importantes pour les patients atteints et leurs familles. Il s’agit d’un exemple de maladie où la recherche est primordiale, afin de fournir des outils précieux pouvant mener à la démystification de la maladie et à l’amélioration des traitements disponibles.

 

 

Références

1. Bisceglia, M., et al. (2006) Advanced Anatomic Pathology. 13, 26-56.

2. Grantham, J. (2008) New England Journal of Medicine. 359(14), 1477-1485.

3. Mohsen, T., Gomha, M.A. (2005) British Journal of Urology International. 96(9), 1369-1372.

4. Jospehkujun, M., et al. (2007) Sultan Qaboos University Medical Journal. 7(2), 139-144.

5. Boertien, M.E., et al. (2015) American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation.

6. Ravichandran, K., et al. (2015) Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 30, 45-53.

7. Shillingford, J.M., et al. (2006) Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 103, 5466-5471.

8. Higashihara, E., et al. (2011) Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 6(10), 2499-2507.