Pourquoi guérir lorsque l’on peut régénérer?

Stéphane Roy

Stéphane Roy est titulaire d'un doctorat en biologie de l'Université McGill. Il est professeur titulaire au Département de stomatologie et est un professeur accrédité au Département de biochimie de l'Université de Montréal depuis le mois d'août 2001. Son laboratoire est spécialisé dans l’étude de la régénération des tissus et la cicatrisation des plaies en utilisant l'axolotl comme modèle animal. Il a suivi une formation postdoctorale avec le Dr Susan V. Bryant, un chef de file mondial dans la régénération épimorphique, à l'Université de Californie à Irvine.

Cet article est écrit en collaboration avec Jean-François Denis, détenteur d’un baccalauréat en sciences biologiques et doctorant en biochimie à l’Université de Montréal. Il effectue ses travaux de recherche au sein du laboratoire du Dr. Stéphane Roy.

 

 

Le corps humain est une machine exceptionnelle, mais il n’est malheureusement pas indestructible et peine à réparer les dommages qu’il subit. Par exemple, il est actuellement impossible de guérir parfaitement suite à des brûlures au troisième degré, de faire repousser un membre suite à une amputation ou encore de guérir une lésion de la moelle épinière. Les thérapies médicales disponibles permettent de réduire l’impact de ces dommages sans toutefois être en mesure d’offrir une guérison complète et parfaite. La figure 1 illustre bien ces limites. Les mains présentées dans cette figure appartiennent toutes deux à la même personne. On constate que les doigts ont été amputés et qu’ils n’ont pas repoussé. Sur la main droite, une greffe d’orteils fut effectuée afin de permettre une récupération très limitée de la dextérité manuelle. Cependant, cette greffe n’a pas été sans conséquence puisque la perte des orteils amène d’autres problèmes, particulièrement au niveau de l’équilibre. Plusieurs activités, comme le patinage ou le ski de fond, ne sont donc plus possibles pour cette personne. Cette condition est la conséquence d’un accident automobile au cours de l’hiver. Le froid a causé des dommages irréparables et a forcé l’amputation des doigts. Est-il possible de régler ces problèmes médicaux d’une manière plus efficace? Il va sans dire que la relocalisation des tissus permet de palier à certains problèmes, mais cette alternative n’est pas sans effet négatif. L’idéal serait de faire repousser les tissus perdus de manière à créer un double fonctionnel de l’original. Ce principe de repousse se nomme régénération tissulaire. Il s’agit d’ailleurs du processus qui nous intéresse au laboratoire et qui nous mène à poser la question : la régénération tissulaire chez l’humain est-elle possible?

La régénération dans la nature, un processus pas si rare

Il semblerait que pour toutes les questions scientifiques que nous pouvons énoncer il existerait, quelque part dans la nature, des processus biologiques  pouvant être étudiés afin de fournir des pistes de solution à ces questions. La nature est une encyclopédie qui a évolué sur plusieurs centaines de millions d’années, regorgeant ainsi d’innombrables essais biologiques, dont la régénération tissulaire. Cette dernière a même été en mesure de produire plusieurs solutions à ce problème. Notamment, on constate que la régénération tissulaire est possible pour plusieurs invertébrés. Par exemple, l’hydre et le vers planaire sont deux animaux capables de régénérer parfaitement. Ces animaux très simples ont une capacité exceptionnelle leur permettant de régénérer un individu complet à partir de seulement quelques cellules. La capacité de régénérer existe aussi chez les animaux plus complexes, comme les vertébrés (groupe auquel les humains appartiennent), mais avec une fréquence beaucoup plus basse. Par exemple, le poisson zèbre est capable de régénérer l’apex de son cœur, ainsi que le bout de ses nageoires suite à une amputation. Ces capacités sont toutefois limitées et ne permettent pas, par exemple, de régénérer la perte complète d’une nageoire. Chez les amphibiens, on retrouve plusieurs espèces capables de régénérer. On peut penser aux têtards de grenouille (le xénope est couramment utilisé en recherche) capables de régénérer leur queue ou encore une patte amputée. Cependant, ces capacités sont temporaires chez les têtards, puisqu’elles diminuent progressivement jusqu’à une perte complète suite à leur métamorphose en grenouilles adultes. Un autre groupe d’amphibiens, les salamandres (les tritons et les axolotls sont couramment utilisés en recherche) sont capables, elles aussi, de régénérer parfaitement plusieurs tissus et structures complexes et ce, tout au long de leur vie. Elles peuvent reconstituer parfaitement une patte amputée et régénérer leur moelle épinière, voire une partie de leur cerveau!

Le choix d’un modèle de recherche, une question qui mérite réflexion

La régénération tissulaire est donc possible chez des animaux complexes tels les vertébrés, mais pour la comprendre, il faut l’étudier. En science, l’utilisation de modèles nous permet d’étudier des processus en menant des expériences afin d’éclaircir les questions posées. Plusieurs modèles animaux sont disponibles, chacun possédant des avantages et des faiblesses. Le choix du modèle doit donc reposer sur deux principes : 1) le modèle doit être représentatif de la problématique; et 2) des outils doivent être disponibles pour effectuer les expériences. La souris, par exemple, est un modèle fréquemment utilisé en recherche scientifique. Les outils de recherche disponibles pour travailler avec ce modèle sont nombreux et en constant développement. Cependant, ce modèle n’offre pas la possibilité d’étudier la régénération, puisqu’il ne régénère pas. Il n’est donc pas adapté pour répondre à cette problématique particulière et un modèle plus représentatif doit être utilisé. Dans ce cas, l’utilisation d’un amphibien comme les salamandres ou les tritons est donc grandement préférable.

Au laboratoire, nous utilisons la salamandre mexicaine, aussi nommée axolotl (figure 2). C’est un modèle vertébré capable de régénérer parfaitement plusieurs parties de son corps, comme par exemple  ses pattes, l’apex du cœur, sa moelle épinière, sa queue, ses branchies et certaines parties de son cerveau. Bien que le Québec compte plusieurs espèces de salamandres ayant aussi des capacités de régénération, l’étude de ce processus avec ces animaux demanderait un prélèvement d’individus dans leur milieu naturel, ce qui diminuerait la taille des populations sauvages. Dans le cas de l’axolotl, tous les individus qui sont utilisés proviennent d’une colonie établie en captivité depuis longtemps et leur utilisation ne diminue donc pas la taille des populations vivant en milieu naturel. Cette espèce de salamandre est particulièrement intéressante pour la recherche, puisqu’elle est facile à garder en captivité et vit généralement une dizaine d’années. De plus, contrairement à plusieurs espèces de salamandre, l’axolotl ne se métamorphose pas et ne devient pas terrestre, ce qui est d’autant plus pratique pour la garde de nos animaux en captivité puisqu’ils ne nécessitent que des aquariums. Finalement, nous avons aujourd’hui une multitude d’outils nous permettant de progresser dans notre recherche. Nous avons entre autres une bonne connaissance des gènes et des protéines propres à cet animal, tout en ayant la capacité de créer des axolotls mutants afin de comprendre la biologie qui se cache derrière sa capacité de régénération.

La perfection en deux étapes

Grâce à ce modèle de recherche, nous avons commencé à démystifier le processus menant à la régénération. Dans le cas de la régénération parfaite observée chez les salamandres, nous savons maintenant que ce processus est divisé en deux phases.

La première est une phase de préparation durant laquelle la plaie se ferme et des cellules s’accumulent au site endommagé. Dans le cas classique d’une amputation de la patte, la première chose que l’on peut observer est une fermeture rapide de la plaie. Cette fermeture s’effectue grâce à une migration rapide des cellules de la couche superficielle de la peau, l’épiderme, et est complétée au cours des premières heures suivant l’amputation.  Suite à la fermeture de la plaie, d’autres cellules migrent vers le site de l’amputation et se multiplient. Cet amas de cellules forme une structure que l’on nomme blastème. Au sein du blastème, les cellules sont particulièrement intéressantes puisqu’elles sont dédifférenciées. C’est-à-dire qu’elles ont perdu leur identité initiale (comme par exemple une cellule du muscle) et pourront reformer les tissus perdus en regagnant différentes identités (cellule du muscle, de l’os, de la peau, etc.). Contrairement à la salamandre, la fermeture de la plaie chez l’humain s’effectue beaucoup plus lentement. Chez ce dernier, il y a d’abord une phase d’inflammation accompagnée de la formation d’un tissu particulier, le tissu de granulation, qui remplace les tissus perdus et offre une première barrière entre l’environnement et l’intérieur de la blessure. Ce tissu permet également aux cellules de l’épiderme de migrer pour éventuellement fermer la plaie. Plusieurs jours seront alors nécessaires pour que la plaie soit complètement fermée. De plus, chez l’humain, l’amputation ne mène pas à la formation d’un blastème. En effet, suite à la fermeture de la plaie, la guérison s’opère en déposant des fibres de collagène qui renforcent les nouveaux tissus et en réorganisant les composants tissulaires préexistants. Malheureusement, ce processus est loin d’être parfait, puisque la réorganisation incomplète des fibres de collagène mène à la formation de cicatrices. Contrairement à l’humain, l’axolotl ne produit aucune cicatrice suite à la guérison de ses blessures ou encore d’une amputation. La compréhension et l’utilisation de ce phénomène seraient particulièrement intéressantes en ce qui concerne les lésions de la moelle épinière pouvant causer des paralysies chez l’humain. En effet, le problème provient de la formation d’une cicatrice, que l’on nomme cicatrice gliale, qui empêche les axones de la moelle de se reconnecter correctement.

Une fois la plaie fermée et le blastème de l’axolotl complètement formé, la deuxième phase de la régénération débute. Il s’agit alors de reformer les tissus perdus et c’est pour cette raison que l’on nomme cette étape phase de redéveloppement. Comme l’évoque son appellation, cette étape reconstitue les tissus perdus en réactivant les gènes impliqués lors du développement de l’animal avant sa naissance. En fait, plusieurs gènes ayant un rôle lors du développement ont un rôle identique lors du redéveloppement régénératif. Ils servent à guider la formation d’un organe ou d’un membre. En d’autres mots, ils indiqueraient aux cellules dédifférenciées du blastème là où elles doivent former un os, un muscle, un vaisseau sanguin, etc. L’activation de ces gènes lors de la régénération expliquerait ainsi la capacité intrigante de l’axolotl de  reformer parfaitement un membre perdu.

La régénération humaine, une utopie?

Cette capacité exceptionnelle a déjà été décrite en partie chez l’humain. Il est entre autres possible, pour les jeunes enfants, de régénérer le bout de la dernière phalangette des doigts moyennant que l’amputation soit faite avant la base de l’ongle. De plus, les cellules de l’épithélium olfactif, responsables de l’odorat dans la cavité nasale, sont aussi capables de se régénérer chez les mammifères.

L’information pour construire nos tissus est déjà présente; elle existe dans nos gènes et a déjà été utilisée lors de la formation initiale du tissu en question. Il n’est donc pas improbable que la régénération humaine pour les autres tissus soit aussi possible suite à la réactivation de certains gènes. Si l’on parvient un jour à régénérer des tissus humains, c’est que nous aurons compris comment réactiver ces gènes dans le bon ordre afin d’empêcher la formation de cicatrices et ainsi de promouvoir la régénération des tissus.

Le modèle en recherche est d’une aide précieuse pour comprendre des phénomènes complexes. De l’étude de la mouche à fruit aux croisements des pois de Mendel, nous avons acquis une compréhension de la génétique que nous pouvons aujourd’hui appliquer à l’humain. Grâce à ces modèles, nous avons été en mesure de comprendre les fondements de l’hérédité et de la transmission des traits bien avant la découverte de son moyen de transmission, l’ADN. Ces connaissances sont aujourd’hui à la base de notre science. Nous avons bon espoir qu’un jour, grâce à une meilleure compréhension de la capacité de régénération de l’axolotl, nous serons en mesure de guider le développement d’approches thérapeutiques menant à  la régénération tissulaire humaine.

Remerciements

Nous remercions Jean-Charles Guimond pour sa contribution à l’élaboration de cet article. Nous souhaitons aussi remercier les membres du laboratoire Roy pour l’aide et les discussions entourant l’écriture de cet article. Ce projet est supporté par des subventions de l’Institut de Recherche en Santé du Canada, du Conseil de Recherche en Sciences Naturelles et en Génie et du Réseau de Recherche en Santé Buccodentaire et Osseuse pour Stéphane Roy, ainsi que par des bourses de la Faculté des Études Supérieures et Postdoctorales de l’Université de Montréal pour Jean-François Denis.