Prédisposition héréditaire au cancer: Discussion à bâton rompu avec un patient imaginaire

Zaki El Haffaf

Dr Zaki El Haffaf, MD, est médecin généticien au département de médecine génique du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). Il est également professeur adjoint de clinique à l’Université de Montréal. Ses intérêts portent notamment sur la médecine personnalisée et l’oncogénétique. Il contribue également à l’éducation du public à travers la vulgarisation médicale dans les médias.

Docteur,  j’ai appris récemment que le cancer est une maladie génétique.  Cela veut dire que nous sommes tous à risque de manière héréditaire à développer un cancer, n’est-ce pas? Pourriez-vous m’expliquer cela ?

Je voudrais tout d’abord clarifier certaines notions. Qu’est-ce que l’hérédité et qu’est-ce que la génétique? L’hérédité est ce phénomène par lequel nous héritons de nos parents de certains traits tels que la couleur des yeux, la taille à l’âge adulte… Ces traits sont définis par un code génétique porté par nos gènes qui eux-mêmes sont situés sur nos chromosomes (figure 1). Il existe plusieurs modes d’hérédité (dominante, récessive ou liée au sexe par exemple). La génétique est un terme générique qui désigne tout ce qui a trait aux gènes.

Selon notre compréhension actuelle du cancer, celui-ci se développe suite à une succession d’altérations qui échappent aux différents systèmes de contrôle et de régulation de la cellule (systèmes qui nous gardent en bonne santé). Aussi, comme ces altérations touchent les gènes contenus dans la cellule, oui, on peut dire que le cancer est une maladie génétique.

Mais ce n’est pas toujours lié à une cause héréditaire. En fait les causes les plus fréquentes du cancer sont liées à des facteurs d’ordre environnemental (90 – 95 %). Les altérations que subissent nos gènes du fait de nos mauvaises habitudes de vie, des effets nocifs de notre environnement (pollution, etc.)  causent des dommages à notre génome qui a de plus en plus de difficulté à les corriger avec l’âge.

Les cancers liés à une cause héréditaire sont en fait rares et représentent environ 5 à 10% de l’ensemble des cancers. Ici aussi je voudrais apporter un éclaircissement. Il ne s’agit pas de cancers héréditaires : on n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition au développement de cancers. La nuance est importante.

Mais alors comment pourrait-on savoir si on est ou pas prédisposé? Existe-t-il des indicateurs?

Disons que, d’une manière générale et très simplifiée, les cancers liés à une prédisposition apparaissent généralement dans le jeune âge (avant l’âge de 50 ans). Ils touchent le plus souvent une même famille et deux personnes ou plus dans la même branche parentale, avec un même type de cancer, une association de cancers ou des cancers rares survenant chez des individus jeunes (jeune adulte ou même enfant dans certains cas).

Plusieurs cas bien spécifiques sont connus tels :

- le syndrome de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire lié aux gènes BRCA1 et BRCA2;

- le syndrome de prédisposition au cancer colorectal (syndrome de Lynch) qui se développe en absence de polypes sur le colon et est lié à  plusieurs gènes importants dans la réparation de l’ADN;

- ou même la polypose familiale adénomateuse (FAP), dans laquelle il y a un risque très fort de cancérisation des polypes s’ils ne sont pas surveillés et traités.

Je ne donne ces exemples qu’à titre indicatif et cela peut être plus complexe.

Docteur, j’ai peur de vous perdre. Vous présentez plusieurs notions dans votre dernière réponse. Pourquoi spécifiez-vous dans une même branche parentale et pouvez-vous m’en dire plus au sujet des gènes?

Nous recevons une moitié de notre patrimoine génétique de notre mère et l’autre moitié de notre père. Ce patrimoine consiste en 46 chromosomes dont 23 sont paternels et 23 maternels. Les garçons reçoivent un chromosome Y de leurs pères et un chromosome X de leurs mères. Les filles reçoivent de chacun des deux parents un chromosome X. En définitive, les garçons (46, XY) ont 46 chromosomes dont une paire de chromosomes sexuels XY et les filles (46, XX) ont 46 chromosomes dont une paire de chromosomes sexuels XX.

Les gènes sont portés par les chromosomes (figure 2). Ils sont constitués d’une succession de lettres (bases nucléotidiques). Chaque séquence de trois lettres donne l’instruction pour l’ajout d’un acide aminé spécifique. La succession de plusieurs acides aminés constitue une protéine.

C’est finalement cette protéine qui va assurer une fonction dans notre organisme (régulation de notre métabolisme, production énergie, développement de nos organes durant la vie fœtale,  contrôle du cycle cellulaire, réparation des dommages à l’ADN, etc.).

Les gènes sont donc spécialisés dans leurs fonctions et se parlent entre eux. C’est un monde complexe et fascinant.

Si, par exemple, un gène est dysfonctionnel parce qu’il comporte une variation dans sa séquence (on appelle cela une mutation), on pourrait observer des effets sur la santé.

C’est le cas des prédispositions héréditaires aux cancers. La mutation dans un gène peut se transmettre de génération en génération et, dans la plupart des cas, selon un mode dominant. Lorsqu’une personne est porteuse d’une mutation, la probabilité qu’elle la transmette à chacun de ses enfants (sans différence entre garçon et fille) est de 50%.

D’une manière générale et en dehors de certains cas rares où il peut y avoir une double hérédité (même condition du coté paternel et du côté maternel) ou de cas de consanguinité, cette prédisposition se traduit par une plus grande incidence de cancer dans une même branche parentale. Il est aussi important de noter que je ne fais pas de distinction à aucun moment entre transmission maternelle et paternelle, tout comme je ne parle pas de saut de génération.

Que voulez-vous dire par là? Nous savons tous que les cancers féminins sont transmis par les mères et que certaines générations sont épargnées parce que justement il y a des bonds générationnels (on dit communément qu’une maladie saute une génération).

Les probabilités d’hériter du gène muté sont partagées également par les filles et les garçons et cela ne saute pas de générations. Il existe cependant des cas où les femmes sont plus à risque que les hommes de développer certains cancers. Je prends pour exemple les états de prédisposition héréditaire au cancer liés aux mutations des gènes BRCA.

Dans cette condition, le risque de développer un cancer du sein chez les femmes passe d’environ 10 % (risque à vie pour une femme de la population générale) à possiblement 80 % si elles sont porteuses d’une mutation dans le gène BRCA et le risque de développer un cancer de l’ovaire passe de 1.4 % (risque à vie pour une femme de la population générale) à possiblement 50 %. Les hommes porteurs de la même mutation dans le même gène ont un risque accru de développer un cancer de la prostate, risque qui passe d’environ 12 % à 20 -25 %. Ils ont aussi un risque de 4 à 5 % de développer un cancer du sein alors que l’incidence dans la population générale masculine de 0,001 %.

Ainsi pourrait-on voir en définitive ces risques se traduire par plusieurs cas de cancers chez les femmes, mais peu d’hommes atteints dans une histoire familiale. On aurait donc l’impression que la transmission se fait par les mères sans participation des pères ou que cela a sauté une génération puisque la grand-mère paternelle a eu un cancer du sein,  aucune personne n’est atteinte dans la génération du père et les petits enfants sont atteints de cancer dans la trentaine. Plusieurs cas de figure peuvent se voir au gré du hasard et de la composition de la famille.

Je crois que j’ai bien saisi cela. Mais quelle est la fonction de ces gènes? Comment faites-vous pour les analyser? Et pourquoi, finalement, cela pourrait-il être utile de faire ces tests génétiques?

Il existe certains gènes dits suppresseurs de tumeurs dont la fonction est de contrôler la division cellulaire et d’assurer la bonne fonction des mécanismes de réparation de l’ADN. En effet, quand notre génome subit des altérations, certains types de gènes ont justement une fonction importante pour réparer ces dommages.

On pourrait dire en quelque sorte que quand ces gènes assurent une fonction normale, ils nous protègent contre le développement de tumeurs et on reste en bonne santé.

Mais quand ils contiennent une erreur dans leur séquence que l’on appelle dans notre jargon « mutation » (j’aime bien expliquer cela en parlant de faute d’orthographe), le code génétique est erroné, ce qui conduit à la formation d’une protéine différente de celle qui aurait dû être. Le système de lecture est faussé, ce qui cause la formation d’une protéine de mauvaise structure. Les dommages qui doivent être réparés ne le sont pas. La cellule est alors à haut risque d’acquérir des caractéristiques de cellule cancéreuse.

Ce que je viens d’expliquer n’est pas le seul mécanisme, il y en a d’autres en lien avec d’autres gènes de fonctions différentes.

Quoi qu’il en soit, si une prédisposition héréditaire au cancer est évoquée, un test génétique peut-être fait sur une prise de sang. On examine alors la structure du gène (c’est ce que l’on appelle un test moléculaire).

Pourquoi finalement cela pourrait-il être utile de faire ces tests génétiques?

Ces tests ont pour but de tenter d’identifier une mutation dans un gène. Si c’est le cas, plusieurs renseignements seront obtenus. On pourra établir le lien de causalité avec le cancer. De ce diagnostic moléculaire découleront plusieurs implications. Des implications pour le patient (personnalisation du suivi et du traitement) ainsi que pour les proches apparentés au premier voire au deuxième degré, toujours selon une cascade  comme nous l’avons expliqué plus haut (hérédité autosomique dominante).

Comment cela ?

Effectivement, un test positif révèle l’état de porteur, le lien de causalité avec le cancer, mais aussi la probabilité de développer un nouveau cancer dans le même organe ou dans un autre organe. Il sera important de mettre en place une surveillance personnalisée et des méthodes de réduction du risque. À titre d’exemple, pour les femmes porteuses de mutations dans les gènes BRCA, on recommande l’ablation des ovaires et des trompes vers l’âge de 40 ans et plus, ainsi qu’une mastectomie prophylactique dans certains cas. Dans d’autres cas, on recommandera un suivi colonoscopique serré (syndrome de Lynch) ou une chirurgie prophylactique sur la thyroïde (cancer endocrinien multiple de type 2).

Les personnes apparemment en bonne santé qui ont hérité de la mutation familiale ont un risque élevé de cancer (selon la condition) et devront bénéficier d’un suivi personnalisé comportant des tests de dépistage et, dans certains cas, des moyens de réduction du risque déterminés en fonction des risques encourus.

L’impact des tests génétiques n’est pas seulement médical mais peut modifier notre assurabilité. Nous en informons nos patients afin qu’ils puissent prendre une décision éclairée.

J’ai lu sur le web que nous avons maintenant la possibilité de connaître notre risque  en faisant l’examen de toute la séquence de nos gènes (ensemble des gènes = génome). Offrez-vous ces tests dans votre clinique?

Même si effectivement le séquençage est maintenant possible, nous ne l’offrons pas sur une base clinique. Les tests cliniques en génétique sont nombreux et leur réalisation est balisée par des règles éthiques, médicolégales et déontologiques.

Disons qu’un test diagnostique n’est offert que lorsqu’il a passé avec succès les démarches de validation et que son utilité clinique est certaine. En d’autres mots, lorsque l’interprétation du résultat, faite par des experts, débouche sur un conseil précis et permet :

- de déterminer une démarche de dépistage efficace;

- de guider le choix des traitements appropriés;

- et de mettre en place une stratégie de réduction du risque (tel que cité pour exemple plus haut pour les cancers du sein, du côlon et de la thyroïde).

Nous sommes très prudents dans notre démarche en génétique, car nous sommes conscients du questionnement soulevé par les résultats.

On comprend que le test permet d’établir la causalité avec la maladie mais aussi de révéler des risques majeurs pour le patient et ses proches. Vous me voyez venir n’est-ce pas?

Avant d’offrir un test en génétique, nous rencontrons nos patients pendant environ une heure, voire plus que cela dans certains cas. Ce n’est jamais une rencontre de 5 minutes pour une prise de sang. Pourquoi cela? En considération des facteurs que je viens d’exposer plus haut. Il faut bien expliquer le pourquoi du test, le choix du test, les implications des résultats pour la santé, l’impact sur les proches et évaluer le risque psychologique. C’est très important. Je dirais même c’est la pierre angulaire de la démarche génétique.

Toutes les situations peuvent se voir. Les patients peuvent éprouver une certaine crainte à connaître leur risque. Ils peuvent aussi se sentir coupables d’avoir transmis un fardeau à leurs enfants. D’autres personnes veulent absolument  le savoir pour eux-mêmes et aussi pour leurs jeunes enfants.

Il existe des règles éthiques de justice, d’équité, de non-malfaisance, de bienveillance, de respect de l’autonomie de décision et de confidentialité que nous suivons à la lettre et d’une manière stricte.

Les tests ne sont donc offerts que si l’indication est formelle et qu’il y a une utilité clinique. La confidentialité est assurée et un consentement au test génétique est signé par le médecin et le patient. Pour les personnes mineures, les tests ne sont offerts que s’il y a un risque potentiel et important pour la santé et qu’il existe des mesures préventives qui se sont avérées efficaces pour réduire les risques de développement de la maladie. Dans le cas contraire, le test ne sera proposé qu’après la majorité afin de préserver l’autonomie de décision des personnes qui peuvent ou non vouloir savoir.

Cela ouvre un volet de notre discussion. Docteur, que faites-vous alors si votre patient refuse l’offre du test?

Notre rôle est de donner au patient l’information la plus complète possible, la plus juste, la plus loyale. Il pourra ainsi prendre sa décision d’une façon éclairée.

Quel que soit son choix, nous respecterons sa décision et ferons avec lui le cheminement nécessaire. Dans le cas où le test est refusé ou différé par le patient, nous lui donnons nos recommandations de suivi tout en sachant que l’absence de résultat (« l’argument moléculaire ») limite la portée de notre intervention.

Vous voyez bien, cher monsieur, la complexité de notre travail. La génétique joue un rôle de plus en plus important dans la médecine d’aujourd’hui.

Dans le service de Médecine génique du CHUM (centre hospitalier et universitaire de Montréal), nous offrons des activités cliniques d’investigation, de diagnostic et de traitement pour une multitude de conditions génétiques centrées sur la famille. Une équipe multidisciplinaire composée de médecins généticiens, de conseillères en génétique, de gynécologues, d’omnipraticiens, d’endocrinologues, de gastroentérologues, de neurologues et de psychologues est au service des patients et assure le diagnostic,  les investigations, le  suivi, le  conseil génétique ainsi  que le soutien psychologique des patients.

Nos connaissances évoluent vite. Mais à l’heure actuelle, nous sommes encore incapables dans de nombreuses situations de tirer des informations utiles de l’examen du génome pour pouvoir éclairer les choix thérapeutiques, le dépistage, etc. en raison du manque de données probantes ou de la complexité des facteurs qui interviennent.

Le développement des technologies moléculaires est rapide et nous espérons bien que des avancées majeures pourront être réalisées dans le futur.

Donnons-nous un autre rendez-vous. J’espère que vous avez trouvé des réponses à vos questions après votre lecture.